Mit dem Frieden von Jassy ging 1792 das Gebiet östlich des Dnister vom Osmanischen Reich an Russland über. Die Stadt Odessa wurde im Jahre 1794 auf Anweisung von Katharina der Großen bei der 1789 eingenommenen Festung angelegt, um einen leistungsfähigen Militärhafen für den Schwarzmeer- und Mittelmeerraum zu haben.
Die neue Stadt wurde ein großer Erfolg. De Ribas war bis 1797 der erste Statthalter, dem der Herzog von Richelieu von 1803 bis 1814 folgte. Vor allem ihm verdankt die Stadt ihr frühes Wachstum. An ihn erinnert seit 1828 eine Bronzestatue, geschaffen von Ivan Martos. Er war vor der Französischen Revolution geflohen und diente in der Armee Katharina der Großen gegen die Türken. Ihm verdankt die Stadt die Anlagen und die Infrastruktur. Auf ihn gehen die langen unterirdischen Gänge, die Katakomben, zurück. Die tragenden Wände vieler Häuser bestehen aus Kalkstein, der in den Steinbrüchen unterhalb der Stadt heraus gebrochen wurde. Das Wohnhaus des Gouverneurs wurde mit einem kilometerlangen unterirdischen Gang verbunden; einerseits mit seinem Arbeitssitz, andererseits als Fluchtweg mit dem Meer. Im Zweiten Weltkrieg fanden Partisanen Unterschlupf in den Katakomben, heute sind sie ein Touristenziel. Auch seinem Nachfolger, Graf Alexandre Andrault de Langeron verdankt Odessa viel, so gründete er 1817 das Lyceum Richelieu (später dann Neurussische Universität) und erklärte Odessa zu einem Freihafen. Zwischen 1803 und 1818 bestand das Neurussische Fürsorgekontor als Kanzlei für die Neurussland-Siedler im Gebiet von Odessa. Sie war 1818 für etwa 15.500 nichtrussische Siedler zuständig. Dazu gehörten die nordwestlich gelegenen Siedlungen der Schwarzmeerdeutschen mit den vier Distrikten: Liebenthal, Beresan, Kutschurgan und Glücksthal und verschiedene einzelne deutsche Dörfer, sowie die bulgarischen und griechischen Distrikte: Ternowka, Bujalik und Parkani. Zusätzlich wurden vier schwedische, neun jüdische und das serbische Dorf Zetin verwaltet. Nach 1818 wurde die Kanzlei zu einer regionalen Niederlassung des Fürsorgekomitees für ausländische Siedler in Cherson. Sie wurde 1833 geschlossen.
Viele Juden verließen Polen nach den Teilungen von 1793 und 1795 in Richtung Odessa, so dass zu Beginn des 20. Jahrhunderts die Bevölkerung zu etwa 30 % aus Juden bestand. 1821 kam es in Odessa bei der Beerdigung des Patriarchen von Konstantinopel Gregor V. zum ersten Judenpogrom, bei dem 14 Juden getötet wurden. Dem folgten weitere Pogrome 1859, 1871, 1881 und 1905.
Von 1878 bis 1895 stand Grigori Marasli an der Spitze der Stadt. Er war der Sohn eines in Odessa zu Wohlstand gekommenen griechischen Getreidehändlers und Förderers des in Odessa 1814 gegründeten griechischen Geheimbundes Filiki Eteria. Marasli finanzierte mit Teilen seines ererbten Vermögens eine Vielzahl von öffentlichen Bauten in Odessa.
„Jüdische Frauen und Kinder in Stücke gehackt“. Schlagzeile der New York Times vom 3. November 1905